Serena Bortone debutta nel 1989 come autrice televisiva nella redazione del programma Alla ricerca dell’arca in onda su Rai 3 per proseguire, sempre come autrice, in Avanzi e Ultimo Minuto. Nel 1994 diventa autrice di Mi manda Lubrano, che l’anno successivo cambia nome e diventa Mi manda Raitre. Dal 1996 diventa anche inviata per i collegamenti in diretta del programma.
Nel 1998 inizia la sua esperienza di giornalista politica come autrice e inviata per TeleCamere, programma di cui nel 2006 diviene anche conduttrice. L’anno successivo ritorna come autrice in Mi manda Raitre. Dal 2010 è autrice della prima edizione di Agorà per il quale segue, in qualità di inviata, nel 2012 le elezioni presidenziali francesi e nel 2014 quelle americane. Nel 2016 è ideatrice e conduttrice di Tutti salvi per amore, due reportage che hanno l’intento di raccontare la contemporaneità attraverso i legami amorosi. Dal 2017 al 2020 torna alla conduzione di Agorà. Nel settembre 2020 debutta come conduttrice su Rai 1 del programma Oggi è un altro giorno, di cui è anche autrice.
Il 30 giugno 2023 va in onda l’ultimo episodio di Oggi è un altro giorno, il talk show viene infatti cancellato e sostituito da un nuovo progetto condotto da Caterina Balivo. Durante i titoli di coda, che per l’ultima volta chiudono la trasmissione, Serena Bortone ringrazia il suo fedele pubblico, il cast e i famosi affetti stabili del programma. Successivamente, nell’autunno 2023, la conduttrice passa a una fascia oraria molto diversa, quella della prima serata del weekend, con un nuovo progetto, intitolato Chesarà. Si tratta di un talk show per Rai 3 nel quale nuovamente ha la possibilità di dialogare con personaggi illustri e di ospitare performance musicali.
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